Zelluläre Seneszenz – wenn Zellen aufhören sich zu teilen

Wer ständig arbeitet, ist irgendwann erschöpft und braucht eine Pause. Das gilt nicht nur für uns, sondern auch für unsere Zellen. Doch während wir nach einiger Zeit wieder fit sind, erholen sich unsere Zellen nicht wieder. Sie bleiben aus Sicherheitsgründen im „Ruhestand“ (sogenannte Seneszenz). Warum das so ist, und weshalb ruhende Zellen häufig zu Unruhestiftern werden, erfährst du hier.

Was bedeutet zelluläre Seneszenz?

Der Begriff Seneszenz leitet sich vom Lateinischen „senescere“ ab und bedeutet so viel wie „altern“. In der Biologie wird die „Zellvergreisung“ dadurch definiert, dass die Zelle ihre Fähigkeit zur Teilung verliert. Dies geschieht nach ungefähr 50 Zellteilungen als Folge zellulärer Stressfaktoren und Schädigungen (z. B. Telomerverkürzung, DNA-Schäden, oxidativer Stress). Mit dem Zellteilungsstopp büßen seneszente Zellen auch ihre ursprüngliche Funktion ein. Allerdings sterben sie nicht ab, sondern bleiben metabolisch aktiv, weshalb seneszente Zellen häufig auch als sogenannte Zombie-Zellen bezeichnet werden. In jüngeren Jahren kommt unser Immunsystem noch mit den Zombies klar und vernichtet sie. Mit zunehmendem Alter fällt dies allerdings immer schwerer, sodass sich die seneszenten Zellen anhäufen und das umliegende Gewebe schädigen.

Interessanterweise haben nicht nur genetischen Faktoren einen Einfluss darauf, wie schnell es zur Seneszenz kommt, sondern auch wir selbst. Zumindest teilweise. Durch eine gesunde Ernährung z. B. können wir das zelluläre Stressprogramm, das dem „Ruhestand“ der Zelle zugrunde liegt, positiv beeinflussen (s. Abbildung 1).

Zombie-Zellen: Merkmale seneszenter Zellen

Sobald eine Zelle seneszent wird, verliert sich nicht nur die Fähigkeit zur Zellteilung, sondern erfährt eine Reihe weiterer Veränderungen. Sie wird flacher und größer und beginnt einen Cocktail schädigender Substanzen freizusetzen, darunter entzündungsfördernde Botenstoffe und Wachstumsfaktoren. Diese führen zu einer chronischen Entzündung im Umfeld der Zelle und letztlich zum Funktions- und Strukturverlust der Gewebe und Organe. 

Auch die Zellorganellen verändern sich während der Seneszenz (Abbildung 2). Die Mitochondrien beispielsweise zeigen einen gestörten Energiestoffwechsel, der mit einer erhöhten Bildung freier Radikale einhergeht. Störungen an anderen Organellen führen wiederum zu Beeinträchtigungen des Zucker-, Protein- oder Fettstoffwechsels.

Darüber hinaus sind Zombie-Zellen durch eine erhöhte Produktion der Seneszenz-assoziierten β-Galaktosidase charakterisiert, die auch als Marker der zellulären Seneszenz betrachtet wird. Weitere charakteristische Merkmale der Zombie-Zellen umfassen Änderungen der Genexpression und Chromatinstruktur sowie ihre Resistenz gegenüber der Apoptose. Diese drei Faktoren fördern letztlich den Erhalt und die Ausbreitung der Seneszenz.

Welche Rolle spielt Seneszenz im Körper?

Wie so vieles in unserem Körper (z. B. freie Radikale), hat auch die Seneszenz zwei Gesichter, denn sie übt sowohl positive als auch negative Effekte aus. So gehört das Seneszenz-Programm zum Beispiel zu den tumorunterdrückenden Mechanismen einer Zelle. Im Gegensatz zum programmierten Zelltod (Apoptose), kann es die Krebszelle jedoch nicht entfernen, sondern verhindert lediglich ihre Vermehrung und Ausbreitung. Aufgrund dieser Eigenschaften spielt die Induktion der Seneszenz schon heute bei der Behandlung von Krebspatienten eine bedeutende Rolle.

Darüber hinaus unterstützt die Seneszenz in der embryonalen Phase die Entwicklung der Gewebe. Wissenschaftler konnten zudem zeigen, dass ein kurzfristiges Auftreten seneszenter Zellen für die Wundheilung nützlich ist.

Demnach ist die Seneszenz eigentlich ein Gewebe-Schutzprogramm bei Schäden und Stress. Allerdings ist inzwischen auch bekannt, dass verharrende seneszente Zellen die Regenerationsfähigkeit der Gewebe behindern und altersbedingte Erkrankungen vorantreiben. Hier ein paar Beispiele:

• Osteoarthritis und Osteoporose: Wissenschaftler vermuten, dass seneszente Knorpelzellen über verschiedene Signalwege zum Abbau des Knorpels beitragen. In den Knochen fördern seneszente Zellen die sogenannte Knochenresorption, also den Verlust von Knochenmasse. Die Beseitigung senezenter Knochenzellen könnte daher großes Potenzial für die Behandlung der Osteoporose haben.
• Insulinresistenz und Typ-2 Diabetes: Übergewicht und Adipositas gehen mit oxidativem Stress einher, der als wichtiger Treiber der Sensezenz gilt, auch in Fettzellen. Zombie-Fettzellen wiederum rufen Entzündungen hervor, die eine Insulin-Resistenz und Typ-2-Diabetes auslösen können.
• Atherosklerose: Seit langem ist die Atherosklerose als Ursache von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bekannt. Relativ neu ist in der Medizin hingegen die Erkenntnis, dass seneszente Zellen bei verschiedenen Aspekten der Atherosklerose eine wichtige Rolle spielen, insbesondere bei der endothelialen Dysfunktion, dem Initiator der Atherosklerose, und der Bildung von Plaques.
• Neurodegenerative Erkrankungen: Forscher vermuten, dass seneszente Gehirnzellen an der Entstehung von Demenz und Alzheimer beteiligt sein könnten. In alternden Mäusen konnte z. B. gezeigt werden,  dass die Beseitigung dieser Zellen im Gehirn die Ablagerung von Tau-Protein , einem für die Alzheimer-Demenz typischen Protein, verhindert und kognitive Einschränkungen verzögert.
• Fibrose: Unter einer Fibrose wird im Allgemeinen die Vermehrung von Bindegewebe verstanden, infolgedessen das Gewebe verhärtet und seine Funktion einstellt. Die zelluläre Seneszenz scheint die Bildung des Narbengewebes zu fördern und wurde u.a. bei der Lungenfibrose oder Leberschäden beobachtet.

Ermutigt von dieser Erkenntnis haben die Forscher nun begonnen, nach Wirkstoffen zu suchen, die Zellen, die durch das Virus seneszent geworden sind, angreifen können (sogenannte Senolytika). Interessanterweise waren zwei Substanzen aus Pflanzen (Fisetin und Quercetin) bereits im Tiermodell erfolgreich. Ob sie, oder auch ein anderer Wirkstoff, beim Menschen als Medikament schweren COVID-19-Verläufen gezielt entgegenwirken können, muss aber erst in klinischen Studien geprüft werden.

Seneszenz und Alterung

Mit den Jahren laufen die Dinge in unserem Körper nicht mehr so rund. Das Immunsystem und der Selbstreinigungsprozess der Zellen (Autophagie) geraten ins Stocken. Dadurch bleiben auch Zombie-Zellen immer häufiger liegen, anstatt entsorgt zu werden. Gleichzeitig häufen sich mit zunehmendem Alter auch die potenziellen Stressfaktoren, die eine Seneszenz auslösen, darunter die Verkürzung der Telomere oder Schäden der DNA.

Neben inneren Organen und Geweben, bleibt natürlich auch die Haut von seneszenten Zellen nicht verschont. Altern zum Beispiel die Fibroblasten (Bindegewebszellen), produzieren sie große Mengen freier Radikale, die das Enzym MMP aktivieren und so den Kollagenabbau fördern. Gleichzeitig wird die körpereigene Kollagenproduktion einegschränkt. In der Folge wird das Bindegewebe schwächer, die Haut verliert an Feuchtigkeit und Elastizität. Wir bekommen Falten und die Haut wird trocken und dünn.

Unglücklicherweise scheinen die Fibroblasten der Haut sogar richtige „Spreader“ zu sein und die Seneszenz auch in benachbarten Zellen voranzutreiben. Allerdings altern unsere Gewebe natürlich auch ohne das Spreading der Bindegewebszellen, da sich auch in ihnen mit der Zeit Zombie-Zellen anhäufen und dann, wie oben erwähnt, altersbedingte Erkrankungen begünstigen.

Langes Leben ohne Zombie-Zellen?

Wenn unser Körper sich also nicht mehr allein der Zombie-Zellen entledigen kann, braucht er unsere Unterstützung. Getreu dieses Mottos entfernte der Forscher Jan van Deuersen kurzerhand die seneszenten Zellen einer Maus und ermöglichte ihr damit tatsächlich ein langes Leben.

Allerdings ist dieses Ergebnis leider nicht einfach auf den Menschen übertragbar, denn bei der Maus wurden die Zellen genetisch verändert, so dass sie gezielt mit einem Medikament zerstört werden konnten. Beim Menschen gleicht das Auffinden störender alternder Zellen vielmehr der Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Die Forschung nach dem Anti-Aging Wirkstoff wird also noch eine Weile weitergehen. Da manche Auslöser der Seneszenz allerdings durch den Lebensstil und die Ernährung beeinflusst werden, können wir in der Zwischenzeit selbst etwas tun, damit die Zombie-Zellen nicht überhandnehmen.

Der Schlüssel liegt, wie bei der Eindämmung aller „Hallmarks of Aging“, in einer gesunden, pflanzenbasierten Ernährung, regelmäßigem Sport sowie ausreichend Schlaf und Entspannung.

Seneszenz und Telomere

Im Laufe unseres Lebens, genauer gesagt bei jeder Zellteilung, verkürzen sich die Telomere, die für den Schutz der Chromosomen (Träger der DNA) verantwortlich sind. Erreichen die Telomere eine kritische Länge, bei der sie ihre Schutzfunktion nicht mehr aufrechterhalten können, wird der entweder der programmierte Zelltod (Apoptose) oder die Seneszenz eingeleitet. Auf diese Weise schützt die Zelle sich und somit vor einer Fehlfunktion oder Entartung.

Da die Telomerverkürzung als Hauptursache der Seneszenz gesehen wird, sind Wirkstoffe, die die Telomerverkürzung verlangsamen oder sogar aufhalten könnten, im Bereich der Anti-Aging-Produkte ein heißes Thema.

Seneszente Zellen und Autophagie

Neben der Apoptose und der Seneszenz gehört auch die Autophagie zu den Zell-Schutz-Mechanismen. Doch während die Apoptose die Zelle eliminiert und die Seneszenz die Zelle in den „Ruhestand“ schickt, leitet die Autophagie ein intensives Reinigungs- und Regenrationsprogramm ein, das die Zelle in neuem Glanz erscheinen lässt. Dementsprechend spielt die Autophagie zur Prävention der Zellalterung eine wichtige Rolle. Allerdings lässt die Fähigkeit zur Autophagie mit fortschreitendem Alter nach. Das Erlahmen der Zellregeneration trägt zur Seneszenz der Zelle bei.

Fasten im Kampf gegen seneszente Zellen

Kalorienrestriktion, oder einfach gesagt „wenig essen“, wird als vielversprechender Ansatz zur Verlängerung der Lebenszeit gehandelt. Vorausgesetzt natürlich, dass der Mensch auch bei geringerer Nahrungszufuhr ausreichend mit essenziellen Nährstoffen versorgt wird.

Wie genau Fasten den Alterungsprozess bremst, ist bisher nicht umfassend geklärt. Eine Hypothese beschäftigt sich mit dem sogenannten mTOR Signalweg, über den die Energieaufnahme gemessen wird. Je nachdem, ob ausreichend Energie da ist oder nicht, wird der Stoffwechsel auf „Speichern“ oder „Nutzung von Reserven“ geschaltet.

Fasten hemmt den mTOR-Pfad und leitet dadurch z. B. die Autophagie ein, mithilfe derer Baumaterialen und Rohstoffe für die Energiegewinnung aus „Altstoffen“ gewonnen werden. Wissenschaftler gehen zudem davon aus, dass auch die Seneszenz-bedingte Zellveränderungen über mTOR (mit)reguliert werden. Daher könnte Fasten auch Zombie-Zellen entgegenwirken.

Seneszente Zellen und Senolytika

Senolytika sind Wirkstoffe, die bei senezenten Zellen den Zelltod herbeiführen können. Wie der Wissenschaftler James L. Kirkland von der renommierten Majo Clinic zeigen konnte, wird dieser Prozess bei gealterten Zellen über sogenannte Zombie-Gene ausgelöst. Neben synthetischen Substanzen wie dem Medikament Dasatinib befinden sich auch Moleküle aus dem Reich der Pflanzen unter den vielversprechenden Senolytika.

In einer Proof-of-Concept Studie wird derzeit zum Beispiel die Wirkung von Dasatinib und Quercetin zur Alzheimerprävention untersucht. Quercetin ist ein Flavonoid, das natürlicherweise in Zwiebeln und Äpfeln vorkommt. Ob der tägliche Apfel nicht nur den Arzt, sondern auch das Alter auf Abstand hält, bleibt abzuwarten.